Aké sú kategórie farmaceutických medziproduktov?

V reťazci farmaceutického priemyslu farmaceutickýmedziproduktysú kľúčové prekurzory na syntézu aktívnych farmaceutických zložiek （API）. Priamo odrážajú technické trasy a distribúciu terapeutických oblastí výskumu a vývoja liekov. Tieto zlúčeniny sa pripravujú prostredníctvom špecifických chemických reakcií. Potom prechádzajú krokmi ako kondenzácia, acylácia a chirálna syntéza, aby sa stali API. Stabilita kvality a dodávky farmaceutických medziproduktov ovplyvňuje účinnosť výroby liečiva. Tu je rozdelenie ich klasifikačného systému a priemyselných aplikácií zo štyroch hlavných dimenzií.

Klasifikácia podľa terapeutickej oblasti: cielený dopyt po presnom umiestnení

Protinádorové medziprodukty sú v posledných rokoch najrýchlejšie rastúcou kategóriou. Napríklad syntéza medziproduktov inhibítorov PD-1 si vyžaduje viacnásobné spojenia reakcií, ako je napríklad 2-fluór-5-chlórbenzoová kyselina ako kľúčový medziprodukt na prípravu imunitných liekov, ako je camrelizumab. V prípade cieľa ALK musí medziprodukt brigatinibu konštruovať bifenylovú štruktúru prostredníctvom reakcie spojenia Suzuki s požiadavkou na čistotu viac ako 99,5%.

Antimikrobiálne medziprodukty pokrývajú antibiotiká, antivírus a ďalšie oblasti. Napríklad kyselina 7-aminocefalosporanová (7-ACA), ako jadro medziprodukt pre lieky na cefalosporín, sa získava štiepením cefalosporínu C; Štruktúra chirálnej amínu liečiva HIV Intermediate Ritonavir vyžaduje použitie technológie enzymatického rozlíšenia na prípravu.

Kardiovaskulárne medziprodukty sú reprezentované medziproduktmi liečiva statínu, ako je napríklad laktón atorvastatínového medziproduktu (3R, 5R) -dihydroxy-heptanoová kyselina, ktorý vyžaduje asymetrickú hydrogenáciu reakciu na vybudovanie chirálneho centra s optickou čistotou viac ako 99% E.G.

Klasifikácia pomocou chemických štrukturálnych charakteristík: Vedecké delenie molekulárnych kostrov

Heterocyklické medziprodukty tvoria polovicu farmaceutických medziproduktov, pričom najbežnejšie sú heterocykly obsahujúce dusík. Napríklad medziprodukty pyrollopyridínu sa používajú v syntéze JAK inhibítorov, piperazínových medziproduktov (ako napríklad 1-tert-butoxykarbonyl piperazín) sú bežné štrukturálne jednotky v psychotropných liekoch a purínové medziprodukty sa používajú v antivírusových liekoch (ako sú ako acyklové).

Chirálne medziprodukty majú vysoké technické prekážky v dôsledku kontroly stereochémie. Napríklad medziprodukt (S) konfigurácia talidomidu sa musí pripraviť prostredníctvom syntézy chirálneho zdroja alebo kinetického rozlíšenia a jeho optická čistota priamo ovplyvňuje bezpečnosť liekov. V posledných rokoch aplikácia technológie kontinuálneho toku chirálnej katalýzy znížila výrobné náklady na tieto medziprodukty o viac ako 30%.

Steroidné medziprodukty sa získavajú modifikáciou prírodných steroidných zlúčenín, ako je napríklad prednisolónový medziprodukt pripravený z diosgenínu, ktorý vyžaduje viacnásobné reakcie, ako je oxidácia a hydrolýza. Kľúčom k syntéze je udržiavanie konfigurácie steroidného jadra.

Klasifikácia podľa fázy syntézy a hodnota: jasná definícia hierarchie priemyselného reťazca

Počiatočné medziprodukty sú väčšinou odvodené od základných chemických surovín, ako je napríklad p-nitroanilín získaný nitrajúcim anilínom, ktorý sa používa ako východiskový materiál pre lieky sulfonamidu a má bohatú ponuku trhu s malými výkyvmi cien.

Kľúčové medziprodukty sa týkajú základných krokov v trase syntézy, ktoré určujú tvorbu aktívnej skupiny liečiva. Napríklad kľúčová stredná cyklopentekarboxylová kyselina oseltamivir vyžaduje konštrukciu šesťčlennej kruhovej štruktúry prostredníctvom reakcie Diels-Alder, s vysokou zložitosťou syntézy a cenou s jedným kilogramom, ktorá môže byť 5-10-násobkom bežných začínajúcich medziproduktov.

Prispôsobené medziprodukty sú prispôsobené inovatívnemu výskumu a vývoju liekov. Napríklad linkerový medziprodukt určitého liečiva ADC musí spĺňať charakteristiky, ako je rezistencia na enzymatickú hydrolýzu a štiepenie, často s použitím špeciálnych procesov, ako je syntéza alebo modifikácia fluorizácie v tuhej fáze alebo fluorizácia. Výrobná stupnica sa zvyčajne začína na úrovni gramu a cyklus výskumu a vývoja môže trvať 12-18 mesiacov.

Klasifikácia pomocou výrobnej technológie: Smerové usmernenie pre inováciu procesov

Medziprodukty chemickej syntézy zostávajú hlavným prúdom. Napríklad medziprodukty Grignard Reagent pripravené grignardovou reakciou sa používajú na budovanie väzieb uhlíka a uhlíka; Aplikácia technológie elektrochemickej syntézy znížila spotrebu energie redukcie nitrobenzénu na prípravu medziproduktov anilínu o 20%. Biokatalytické medziprodukty majú pri chirálnej syntéze významné výhody. Napríklad použitie transaminázy na katalyzáciu prípravy medziproduktov sitagliptínu dosahuje atómovú ekonomiku 100%, čím sa znižuje použitie organických rozpúšťadiel o 90% v porovnaní s chemickými metódami. Zelené katalytické medziprodukty prijímajú technológie, ako sú reakcie kontinuálneho toku a syntéza bez rozpúšťadla. Napríklad určitý sartánsky medziprodukt je syntetizovaný syntézou asistovanou mikrovlnou, čím sa skracuje reakčný čas od 8 hodín v tradičnej šaržovej metóde do 20 minút a znižuje odpadovú vodu o 75%.

Ako vývoj inovatívnych liekov postupuje smerom k zložitým cieľom, farmaceutickýmedziproduktysa vyvíjajú smerom k vyššej aktivite a selektivite. Pri výbere medziproduktov musia podniky venovať pozornosť usmerneniam o kontrole nečistôt ICH Q3A. Aplikácia nových technológií, ako je chémia prietoku a fotokatalýza, bude viesť produkciu medziproduktov smerom k „vysokej účinnosti, zelenej a inteligentnej“, čo poskytne silnejšiu podporu pre hodnotenie generických liekov a výskum a vývoj inovatívnych liekov.